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Sujets de thèse
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DRF : Sujet de thèse SL-DRF-20-0644

DOMAINE DE RECHERCHE
Biologie structurale / Sciences du vivant
INTITULÉ DU SUJET Français English

Développement d'une nouvelle stratégie antifongique contre un superchampignon émergent mortel

RÉSUMÉ DU SUJET

Les infections fongiques systémiques, responsables d'environ 1 million de décès par an, représentent un problème de santé mondial majeur. Les espèces de Candida comptent parmi les pathogènes fongiques humains les plus importants. En effet, la candidose systèmique entraîne une mortalité de 30 à 40%. L'augmentation des souches fongiques résistantes aux médicaments et le répertoire limité des antifongiques disponibles ont créé un besoin urgent de nouveaux agents thérapeutiques. Ce besoin est particulièrement aigu pour un pathogène fongique mortel émergent - Candida auris - un « superchampignon » multirésistant devenu l'un des microbes hospitaliers les plus redoutables au monde. Nous avons récemment identifié une nouvelle cible pour la thérapie antifongique, appelée bromodomaine (BD), dans des protéines fongiques impliquées dans la régulation transcriptionnelle et la signalisation épigénétique. Les bromodomaines (BD) sont des « lecteurs épigénétiques » qui s'associent à la chromatine en se liant à des histones acétylées. Le but de ce projet de thèse est de valider l'inhibition des BD comme une stratégie antifongique thérapeutique chez C. auris et d'identifier des petites molécules inhibitrices de ces domaines. Les objectifs spécifiques sont de: (i) générer des mutants des BD et évaluer leurs effets sur la viabilité et la virulence de C. auris; (ii) identifier par criblage chimique à haut débit de petites molécules inhibant ces domaines de manière sélective; (iii) caractériser ces inhibiteurs in vitro et in vivo et déterminer leur structure cristalline en complexe avec le BD ciblé; et (iv) démontrer l'efficacité de ces inhibiteurs dans des essais de croissance fongique et dans un modèle murin de candidose sytèmique. Les travaux envisagés devraient permettre de valider le BD comme cible antifongique chez C. auris et mener à la découverte de composés, précurseurs de nouveaux médicaments antifongiques.

FORMATION NIVEAU MASTER RECOMMANDÉ

biochimie, biologie structurale, pharmacologie, ou chimie organique

INFORMATIONS PRATIQUES
Institut de Recherche Interdisciplinaire de Grenoble
DBSCI
Centre : Grenoble
Date souhaitée pour le début de la thèse : 01/10/2020
PERSONNE À CONTACTER PAR LE CANDIDAT

Carlo PETOSA  

CNRS IBS
DRF/IRIG/DBSCI/IBS/VIC
Institut de biologie Structurale
Groupe "Infection virale et cancer"
71 Avenue des Martyrs, CS10090
38044 Grenoble cedex 9

Téléphone : +33 4 57 42 86 17

UNIVERSITÉ / ÉCOLE DOCTORALE
Université Grenoble Alpes
Chimie et Sciences du Vivant (EDCSV)
DIRECTEUR DE THÈSE

Carlo PETOSA

CNRS IBS
DRF/IRIG/DBSCI/IBS/VIC
Institut de biologie Structurale
Groupe "Infection virale et cancer"
71 Avenue des Martyrs, CS10090
38044 Grenoble cedex 9