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Sujets de thèse
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DRF : Sujet de thèse SL-DRF-20-0359

DOMAINE DE RECHERCHE
Biologie structurale / Sciences du vivant
INTITULÉ DU SUJET Français English

La polyprotéine de réplication des norovirus humains : caractérisation structurale et propriétés de remodelage des membranes

RÉSUMÉ DU SUJET

Les virus à ARN simple brin de polarité positive (virus ARN(+)) comprennent de nombreux pathogènes humains (hépatites C, A et E, dengue, Zika, ...). Tous utilisent la même stratégie de réplication intracellulaire : pour assurer la synthèse de nouveaux ARN viraux, une grosse polyprotéine de réplication codée dans le génome du virus dirige la formation d'un compartiment membranaire isolé. Il s'avère que le processus de remodelage membranaire associé est une excellente cible pour des antiviraux. Ainsi, des molécules dirigées contre lui sont très efficaces comme médicaments contre le virus de l'hépatite C.

Les norovirus sont des virus ARN(+) qui causent la majorité des gastoentérites non bactériennes. La polyprotéine de réplication des norovirus (1700 résidus) contient la protéine NS4, qui est le facteur principal de remodelage membranaire chez les norovirus. Prolongeant notre collaboration avec le groupe de Volker Lohmann (Heidelberg), nous proposons de réaliser la caractérisation structurale de la polyprotéine des norovirus et particulièrement de NS4. Pour cela nous mettrons en œuvre quatre tâches interconnectées : i) Nous produirons et purifierons la polyprotéine et ses produits de maturation dont NS4, et ceci grâce à un système de traduction in vitro que nous avons mis en place dans le service ; ii) Nous déterminerons les structures atomiques de ces protéines par cristallographie et pour les plus gros complexes par cryo-microscopie électronique ; iii) Nous caractériserons biophysiquement à plus basse résolution les interactions avec des membranes modèles par microscopie électronique (dont la méthode rare de cryofracture) et spectroscopies vibrationnelles ; et enfin iv) Nous utiliserons la modélisation moléculaire pour intégrer les données de basse et haute résolution.

Nos découvertes sur les structures de ces protéines éclaireront leurs fonctions dans la réplication des norovirus. Une retombée potentiellement très importante est qu'elles aideront nos collaborateurs à développer un système de culture cellulaire permettant de cribler des molécules contre les norovirus.

Ce projet de recherche fondamentale s’inscrit dans deux des forces reconnues de DRF/JOLIOT/SB2SM que sont la biologie structurale et la biochimie des protéines membranaires. Méthodologiquement, il accompagnera le développement dans le service et plus largement sur Paris-Saclay de la cryo-microscopie électronique des complexes protéiques membranaires. Thématiquement, il a un très fort potentiel d'innovation thérapeutique dans le domaine du développement de nouvelles molécules antivirales.

FORMATION NIVEAU MASTER RECOMMANDÉ

Biologie structurale, biochimie. Virologie.

INFORMATIONS PRATIQUES
Institut des sciences du vivant Frédéric JOLIOT
SB2SM - Service de Bioénergétique, Biologie Stucturale, et Mécanismes
Laboratoire de Biologie Structurale et Radiobiologie
Centre : Saclay
Date souhaitée pour le début de la thèse : 01/10/2019
PERSONNE À CONTACTER PAR LE CANDIDAT

Sonia FIEULAINE  

CNRS
I2BC@SACLAY/SB2SM/LBSR
bâtiment 532/Pièce 16, CEA-Saclay
91191 Gif-sur-Yvette

Téléphone : +33 1 69 08 40 58

UNIVERSITÉ / ÉCOLE DOCTORALE
Paris Sud
Innovation Thérapeutique: du Fondamental à l’Appliqué
DIRECTEUR DE THÈSE

Stéphane Bressanelli

CNRS
I2BC@SACLAY/SB2SM
bâtiment 532/Pièce 14, CEA-Saclay
91191 Gif-sur-Yvette